Vi khuẩn đích có thể thay đổi vị trí gắn của thuốc (kháng tương tự như macrolides và streptogramins). Cơ chế kháng bằng cách methyl hóa vị trí gắn 23s. Nếu hiện tượng này xảy ra, vi khuẩn sẽ có khả năng kháng cả macrolides và lincosamides. Sự bất hoạt enzym của clindamycin cũng có thể xảy ra.